特許技術

リバーセルが独占的通常実施権を有している特許技術

（概要）

リバーセルが権利を有している特許の中で、特に重要な３件を紹介します。この3件については、リバーセルは３件とも独占的通常実施権を有しており、また他の実施会社にサブライセンスとして許諾する権利も有しています。そのうち２件の１）TCR-iPS細胞法と２）DP細胞単離法は、日本をはじめとする各エリアで成立しています。

この３件は、下図のように材料となるiPS細胞を作る方法と、そのiPS細胞からキラーT細胞を分化誘導する方法を提供しています。中でも１）のTCR-iPS細胞法は、再生T細胞療法の基盤となる技術です。非常に幅広く権利化された、強い特許であると考えています。

以下に各特許について解説します。

１）TCR-iPS細胞法

i) 名称：抗原特異的Ｔ細胞受容体遺伝子を有する多能性幹細胞の製造方法

ii) 出願：PCT/JP2015/070623 　WO 2016010154 A1

iii) 出願人：河本宏

iv) 発明者：河本宏、増田喬子、前田卓也、桂義元

v) 発明の解説

a) iPS細胞にT細胞レセプター（TCR）遺伝子を導入して作製した細胞を材料にしてT細胞を作製するという発明です。汎用性他家T細胞療法の基本特許になります。欧州、豪州、日本で成立しています。中国、米国は審査中です。

b) 世界の各地域で成立したということは、同様の先行論文や先行特許が無い事を示しており、リバーセルの戦略の独自性を示すものです。

c) 次項の請求項に示すように、基本的な方法として成立してますので、以下のように幅広く権利化できています。

  • 「多能性幹細胞」として成立していますので、iPS細胞だけでなくES細胞もカバーしています。iPS細胞に関しては、T細胞由来のもの及び非T細胞由来のものをどちらもカバーしています。
  • TCR遺伝子についてはαβ型のTCRだけでなくγδ型のTCRもカバーしています。
  • TCT-iPS細胞から作製するT細胞については、特定の種類に限定されていません。キラーT細胞だけでなく、ヘルパーT細胞、制御性T細胞、NKT細胞、gdT細胞など、全ての種類のT細胞をカバーしています。
  • TCR遺伝子の導入法についても限定されていません。レトロウイルス、レンチウイルス、ゲノム編集法など、どのような導入法もカバーしています。

vi) 日本で成立した請求項（全10項目）のうちの第１項-第4項を以下に示します。

【請求項１】（１）ヒト多能性幹細胞を提供する工程、（２）工程（１）のヒト多能性幹細胞へ、所望の抗原特異性Ｔ細胞受容体遺伝子を導入して、所望の抗原特異性Ｔ細胞受容体を有する多能性幹細胞を得る工程、および（３）工程（２）の多能性幹細胞からＴ細胞を誘導する工程を含む、多能性幹細胞から免疫細胞療法用成熟Ｔ細胞をイン・ビトロで誘導する方法。

【請求項２】多能性幹細胞がｉＰＳ細胞である、請求項１記載の方法。

【請求項３】ｉＰＳ細胞が、免疫療法対象者のＨＬＡの何れか一方のハプロタイプをホモで有しているハプロタイプホモ接合型のＨＬＡを有しているヒトから得られたiPS細胞である、請求項２記載の免疫療法用Ｔ細胞を誘導する方法。

【請求項４】 免疫細胞療法が、がん、感染症、自己免疫疾患、アレルギーなど、免疫が関与する疾患を治療するためのものである、請求項１～３いずれかに記載の方法。

vii)経緯・状況

  • 2014年7月出願
  • 2018年日本、米国、欧州、豪州、中国に移行
  • 2019年12月欧州で成立
  • 2021年7月豪州で成立
  • 2021年9月日本で成立
  • 米国、中国は審査中

viii)追記

a) リバーセル自体あるいはすでにリバーセルとライセンス契約をしている他社と競合しない標的抗原であれば、リバーセルからライセンスを出すことが可能です。

b) 最近この方法の有効性と安全性を示す論文を発表しました（Molecular Therapy – Methods & Clinical Development, 19:250, 2020）。この論文ではTCR-iPS細胞法によって作られたキラーT細胞はT-iPS細胞法によって作られたキラーT細胞と同等であることを示しました。

c) 日本で成立した特許に関しては異議の申し立てが２件ありましたが、2022年7月14日付けで特許庁の審査により２件とも拒絶され、これにより日本での特許登録が確定しました。

d) 京大でなされた発明ですが、出願人が河本宏個人になっています。これは、2014年に京大が出願人として一旦出願したのですが、2015年PCT出願時に京大が放棄したため、筆頭発明者である河本に権利が返還され、河本が個人でPCT出願したからです。

２）DP細胞単離法（高品質CTL誘導法）

i) 名称：抗原特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を誘導する方法

ii) 出願：PCT/JP2017/015358 　 WO2017179720 A1

iii) 出願人：京都大学

iv) 発明者：河本宏、増田喬子、前田卓也

v) 発明の解説

iPS細胞から高品質なキラーT細胞を分化誘導する技術。iPS細胞からT細胞を分化誘導するとある時点でCD４陽性CD8陽性（ダブルポジティブ：DP）という未成熟T細胞が生成します。従来法ではそのままTCR遺伝子に刺激を入れていましたが、これではCD8αα型というTCR刺激が伝わりにくい細胞しかできませんでした。本発明ではDP細胞を他の細胞から単離してから刺激を加え方法を考案しました。こうすることによりCD8αβ型の高品質なキラーT細胞を作製することが可能になりました。2020年7月に欧州で、2021年9月に日本、2022年8月に米国で成立しました。

vi) 経緯・状況
・2016年4月出願
・2018年日本、米国、欧州、豪州に移行
・2020年7月欧州で成立
・2021年9月日本で成立
・2022年8月米国で成立
・豪州は審査中

vii) 追記
・リバーセル自体あるいはすでにリバーセルとライセンス契約をしている他社と競合しない標的抗原であれば、リバーセルからライセンスを出すことが可能です。
・この方法の有効性と安全性を示す論文は2016年に発表しています（Cancer Research, 76:6839, 2016）。
・DP単離法は、CARをiPS細胞に導入してそのiPS細胞からT細胞を誘導する場合にも使えます。

３）TCRカセット法

i) 名称：外来抗原レセプター遺伝子導入細胞の製造方法

ii) 出願：PCT/JP2019/029537 　 WO2020022512

iii) 出願人：京都大学・滋賀医科大学

iv) 発明者：河本宏、増田喬子、永野誠司、縣保年、寺田晃士

v) 発明の解説

TCR-iPS細胞法を発展させた方法です。TCR-iPS細胞法ではレンチウイルスを用いてゲノム中にランダムにTCR遺伝子を挿入しているので、１）ゲノムの損傷のリスクがある、２）発現レベルが安定しない、という欠点がありました。本発明は、TCR遺伝子を本来のTCR遺伝子座に挿入し内因性のエンハンサーによる遺伝子発現制御を受けられるようにするものです。さらにカセットデッキ構造をまず挿入することにより、のぞむTCR遺伝子をカセットテープのように挿入するという方法も取り入れました。
再生T細胞療法の応用範囲を広げるための重要な技術となります。

vi) 経緯・状況

  • 2018年7月出願、2019年7月PCT出願
  • 2020年日本、米国、欧州、豪州、中国に移行

vii) 追記

  • リバーセルと競合しない標的抗原であれば、ライセンスを出すことが可能です。